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La mutazione Kras G12C, per decenni considerata una delle sfide dell’oncologia polmonare, ha una terapia a bersaglio molecolare efficace. I dati dello studio internazionale ‘Krocus’, a cui l’Istituto di Candiolo Irccs ha contribuito in maniera significativa, dimostrano che la combinazione di due farmaci biologici, fulzerasib e cetuximab, in prima linea, è in grado di far regredire il tumore nell’80% dei casi, senza bisogno di ricorrere alla chemioterapia. I risultati, pubblicati sulla rivista ‘The Lancet Oncology’, potrebbero rappresentare una vera ‘svolta’ per uno dei tumori più difficili da trattare. “Il tumore del polmone è il terzo tipo di cancro più frequente in Italia: ogni anno vengono diagnosticati all’incirca 45mila casi – spiega Vanesa Gregorc, Direttore della Divisione di Ricerca Clinica e Innovazione all’Istituto di Candiolo Irccs di Candiolo e prima firma dello studio -. Il tumore del polmone non a piccole cellule (Nsclc), che rappresenta circa l’85% dei casi, è la forma più diffusa. Tra questi almeno il 13% è caratterizzata dalla mutazione Kras G12C, per anni considerata un bersaglio non aggredibile farmacologicamente. Si tratta infatti di una via intracellulare responsabile della sopravvivenza delle cellule tumorali. Sebbene i nuovi inibitori abbiano iniziato a mostrare degli effetti di inibizione sulla malattia, la resistenza data dalle cellule tumorali rimane una sfida: possono ‘riattivarsi’ bypassando il blocco del farmaco.
Con questo studio abbiamo dimostrato che l’inibizione concomitante con due farmaci permette di superare i meccanismi di resistenza come già evidenziato negli studi preclinici a Candiolo: in prima linea, possiamo ottenere risultati eccellenti”. Lo studio ha coinvolto pazienti mai trattati in precedenza, evidenziando risultati clinici senza precedenti per questa specifica mutazione: l’80% ha visto una riduzione del tumore, ed è stata registrata una sopravvivenza libera da progressione media di 12,5 mesi, con molti pazienti ancora in trattamento a distanza di anni. “A differenza delle terapie tradizionali che combinano farmaci biologici alla chemioterapia, lo studio KROCUS utilizza esclusivamente agenti biologici per bloccare la cellula tumorale – spiega Gregorc -. Abbiamo smesso di attaccare indiscriminatamente tutte le cellule per sposare un approccio più selettivo a livello molecolare che risparmia al paziente gli effetti collaterali più pesanti. Fulzerasib è un inibitore della proteina Kras G12C. Cetuximab è invece un anticorpo che blocca il recettore Egfr, chiudendo una delle principali ‘vie di fuga’ che il tumore usa per sopravvivere al fulzerasib”.
Nello studio è emerso che il trattamento è molto ben tollerato. “In particolare, fulzerasib non presenta le tossicità epatiche o intestinali tipiche di altri farmaci della stessa categoria, limitando gli effetti collaterali a reazioni cutanee gestibili”, specifica Gregorc. Sulla base di questi risultati incoraggianti, è già in fase di progettazione uno studio di Fase 3 che confronterà direttamente questa combinazione biologica con l’attuale standard di cura (chemio-immunoterapia), con l’obiettivo di cambiare definitivamente l’algoritmo terapeutico per questa patologia. “Il ruolo dell’Istituto di Candiolo Irccs nello studio ‘Krocus’ sottolinea la missione dell’istituto: integrare la ricerca di base con la pratica clinica per offrire ai pazienti le terapie più avanzate e mirate – conclude Anna Sapino, Direttore Scientifico dell’Istituto di Candiolo Irccs – E’un esempio lampante di come la ricerca italiana sia in grado di portare in tempi rapidi l’innovazione al letto dei pazienti”.
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