Una nuova forma di declino cognitivo causata dalla proteina TDP-43 colpisce un terzo degli over 85 e complica la diagnosi delle demenze senili. Quando coesiste con l’Alzheimer accelera il declino, ma le terapie tradizionali non funzionano.
I sintomi della Late
Si presenta con perdita di memoria, difficoltà nel trovare le parole giuste, nel nominare oggetti di uso comune. Quando questi sintomi compaiono dopo gli 80 anni, fino a ieri erano quasi sempre attribuiti all’Alzheimer.
Invece potrebbe trattarsi di Late, acronimo di Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy, una forma di demenza recentemente identificata che sta rivoluzionando la comprensione del declino cognitivo. Gli studi mostrano che questa patologia colpisce circa un terzo delle persone di età pari o superiore a 85 anni e il 10% di quelle oltre i 65.
Negli Stati Uniti sono appena state pubblicate linee guida che forniscono ai medici parametri per identificarla, mentre in Italia la ricerca si concentra sulla distinzione tra le varie forme di demenza.
Una proteina diversa dietro i sintomi
A differenziare la Late dall’Alzheimer è il meccanismo biologico alla base. Mentre l’Alzheimer è caratterizzato dall’accumulo di placche di beta-amiloide negli spazi tra le cellule e dai grovigli neurofibrillari della proteina tau all’interno dei neuroni, la Late è causata dalla formazione di depositi anomali della proteina TDP-43.
Questa proteina, che normalmente contribuisce a regolare l’espressione genica nel cervello e in altri tessuti, quando si accumula in modo errato può scatenare diverse patologie cerebrali. La TDP-43 è già nota per il suo ruolo nella sclerosi laterale amiotrofica e nella demenza frontotemporale, ma gli studi autoptici hanno rivelato la sua presenza anche in persone che non erano state colpite da queste malattie.
La scoperta è emersa proprio dall’esame del tessuto cerebrale donato, che ha permesso di rilevare depositi di TDP-43 in pazienti che mostravano un declino cognitivo ma non presentavano le caratteristiche patologiche tipiche dell’Alzheimer.
Quando l’evoluzione diventa rapida
Il quadro clinico si complica quando la Late si presenta insieme all’Alzheimer. In questi casi, secondo Rossini, l’andamento della demenza diventa particolarmente rapido. All’esordio tardivo, che spesso avviene dopo gli 80 anni, si associa una veloce perdita delle autonomie del vivere quotidiano.
La Late colpisce in modo particolare le strutture limbiche del cervello, quelle aree che circondano il talamo e controllano emozioni, memoria, organizzazione del ritmo sonno-veglia e comportamento. Quando le caratteristiche di questa patologia si combinano con quelle tipiche della demenza di Alzheimer, inclusa l’atrofia dell’ippocampo, il decorso accelera significativamente.
La distinzione tra le due forme di demenza rimane però una sfida diagnostica. Il quadro sintomatologico dei pazienti con Late è infatti compatibile con il declino cognitivo ritenuto tipico dell’Alzheimer, rendendo difficile la diagnosi differenziale durante la vita del paziente. Le tecniche di imaging come la risonanza magnetica possono mostrare atrofia delle aree limbiche, ma questi segni si sovrappongono a quelli osservati nell’Alzheimer. Allo stesso modo, i test neuropsicologici non sempre permettono di distinguere le singole forme di demenza.
La certezza diagnostica arriva soltanto dopo la morte, attraverso l’esame autoptico che può identificare con precisione quale proteina sia responsabile del deterioramento.
Il rischio di diagnosi errate
Un aspetto cruciale emerso dalla ricerca riguarda l’efficacia delle terapie. Quando i medici somministrano trattamenti specifici per l’Alzheimer a pazienti in realtà affetti da Late, i risultati sono deludenti. I farmaci progettati per contrastare le placche amiloidi e i grovigli di tau non producono i miglioramenti sperati perché il meccanismo alla base è differente. Questo significa che alcuni pazienti a cui è stato diagnosticato l’Alzheimer potrebbero in realtà soffrire di Late, spiegando così una parte degli insuccessi terapeutici. Quando un caso presunto di Alzheimer non risponde alle cure standard, è probabile che ci sia un errore di diagnosi e che si sia in presenza di Late.
Tuttavia, esistono luci e ombre nel progresso scientifico in questo campo. Da un lato, la ricerca sta compiendo progressi notevoli sui fattori di rischio. Dall’altro, l’identificazione di sempre più forme diverse di demenza rischia di frammentare eccessivamente la diagnosi finale, rendendo lo scenario confuso tanto per i malati quanto per i medici e allontanando l’individuazione di una strategia terapeutica complessiva.
È noto che la demenza neurodegenerativa in generale è una malattia multifattoriale in cui numerose cause contribuiscono in modo percentualmente diverso da paziente a paziente verso l’esito finale. I meccanismi che portano alla neurodegenerazione lavorano per decenni prima di manifestarsi con sintomi evidenti, grazie a fattori di resilienza che permettono di resistere sostituendo cellule e circuiti danneggiati.
Verso nuovi biomarcatori
La ricerca attualmente si concentra sullo sviluppo di biomarcatori per la TDP-43 che possano permettere una diagnosi in vita, consentendo interventi più mirati e tempestivi. Alcuni studi recenti hanno individuato meccanismi protettivi naturali che il corpo utilizza per prevenire l’aggregazione della proteina. Ricercatori dell’Università di Modena e Reggio Emilia hanno scoperto che un enzima chiamato PIAS4 funziona come un guardiano che attraverso un processo chiamato SUMOilazione mantiene la solubilità delle molecole di TDP-43 in condizioni di stress. Nei soggetti affetti dalle forme sporadiche e familiari di sclerosi laterale amiotrofica e demenza frontotemporale questo meccanismo protettivo risulta difettoso.
In Italia oggi convivono con una forma di demenza oltre un milione di persone, di cui circa 600.000 affetti da Alzheimer. La prevalenza è destinata ad aumentare con l’invecchiamento della popolazione: secondo le proiezioni, nel 2051 ci saranno 280 anziani ogni 100 giovani. La distinzione precisa tra le varie forme di demenza diventa quindi sempre più importante per offrire ai pazienti trattamenti personalizzati ed efficaci.
Una priorità sanitaria crescente
L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha definito le demenze una priorità mondiale di salute pubblica. Nel 2019 erano stimate 55 milioni di persone affette da una forma di demenza nel mondo, cifra destinata a raggiungere 139 milioni nel 2050 se non dovessero modificarsi i trend di prevalenza e incidenza. Ogni anno si contano 7 milioni di nuovi casi, uno ogni tre secondi. Il costo globale della demenza è stato stimato in 818 miliardi di dollari all’anno nei paesi ad alto reddito.
Con l’emergere di terapie anti-amiloide per l’Alzheimer, diventa ancora più critica la discriminazione tra Late e Alzheimer, perché la copresenza della prima potrebbe influenzare gli esiti di questi trattamenti. Le linee guida recentemente pubblicate negli Stati Uniti rappresentano un primo passo verso criteri diagnostici più precisi che dovranno essere ulteriormente validati.
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